Redundância e o papel dos números de cópias de proteínas na maquinaria de polarização celular da levedura em crescimento

Nature Communications volume 14, número do artigo: 6504 (2023) Citar este artigo

Detalhes das métricas

Como pode uma função celular auto-organizada evoluir, adaptar-se às perturbações e adquirir novas subfunções? Para progredir na resposta a estas questões básicas da biologia celular evolutiva, analisamos, como exemplo concreto, a maquinaria de polaridade celular de Saccharomyces cerevisiae. Este módulo celular exibe uma resiliência intrigante: permanece operacional sob perturbações genéticas e recupera rápida e reprodutivelmente da eliminação de um dos seus componentes principais. Usando uma combinação de modelagem, teoria conceitual e experimentos, propomos que múltiplos e redundantes mecanismos de auto-organização coexistem dentro da rede proteica subjacente à polarização celular e são responsáveis ​​pela resiliência e adaptabilidade do módulo. Com base na nossa compreensão mecanicista do estabelecimento de polaridade, levantamos a hipótese de que as proteínas do andaime, ao introduzir novas conexões na rede existente, podem aumentar a redundância dos mecanismos e, assim, aumentar a capacidade de evolução de outros componentes da rede. Além disso, nosso trabalho dá uma perspectiva de como um módulo celular complexo e redundante pode ter evoluído a partir de uma forma ancestral mais rudimentar.

Os sistemas biológicos são auto-organizados. A sua função surge pela interação coletiva de muitos componentes – governados por processos físicos e químicos. Como essas funções coletivas (auto-organizadas) evoluem e se adaptam a fortes perturbações, como a perda de componentes essenciais1,2?

Um exemplo notável de tal adaptação é a maquinaria de polarização celular Cdc42 de S. cerevisiae (levedura em brotamento). A polarização celular direciona a divisão celular da levedura em brotamento através da formação de uma zona polar com alta concentração de Cdc42 na membrana (ver Fig. 1a-c). Após a eliminação de Bem1, um participante chave na rede de interação Cdc42 (Fig. 1d), as células recuperam sua capacidade de polarizar e dividir pela perda de outro componente desta rede. Isto acontece de forma rápida (dentro de 100 gerações) e reprodutível3. Como funciona essa recuperação ainda não está claro.

a A partir de uma distribuição inicialmente homogênea de Cdc42, forma-se uma zona polar, marcada por alta concentração de Cdc42 ativo na membrana plasmática. Existem duas vias de transporte direcionado nas células: b Fluxo difusivo citosólico impulsionado por um gradiente de concentração que é sustentado por zonas de ligação (seta vermelha) e de descolamento (seta azul) espacialmente separadas; c O transporte de vesículas (reciclagem endocítica) é direcionado ao longo de cabos de actina de orientação polar. O Cdc42 ativo direciona tanto a difusão citosólica (recrutando efetores a jusante que por sua vez recrutam Cdc42) quanto o transporte de vesículas (recrutando Bni1 que inicia a polimerização da actina). d Rede de interação molecular em torno da GTPase Cdc42, envolvendo reguladores de atividade (GEF, GAPs) e a proteína de suporte Bem1 (alguns componentes são exibidos várias vezes para maior clareza visual, para não implicar uma ordem cronológica). Um termo de recrutamento eficaz é responsável pelo recrutamento de Cdc42 para a membrana dirigida por Cdc42-GTP facilitado pelos parceiros de interação de Cdc42, por exemplo Cla413,31,73 e Rsr186 (e). Detalhes do modelo e a implementação matemática estão descritos nos Métodos e na Nota Suplementar 1. Para simplificar, não consideramos explicitamente os complexos efetores Cdc42. Uma extensão do modelo que contabiliza esses complexos não alterou significativamente os resultados.

A polarização celular da levedura em brotamento é organizada por uma complexa rede de interação (Fig. 1d) em torno da proteína de polaridade central Cdc42. Cdc42 é uma GTPase que alterna entre um estado ativo (ligado ao GTP) e um estado inativo (ligado ao PIB). As principais características desses dois estados são que o Cdc42 ativo está fortemente ligado à membrana e recruta muitos fatores a jusante, enquanto o Cdc42-GDP inativo pode se separar da membrana para o citosol, onde se difunde livremente.